每经记者：林姿辰 每经编辑：黄胜
近3个月以来，两款第二代TRK抑制剂先后在中国获批，让NTRK靶向治疗正式迈入新时代。
然而，这种顶着“不区分肿瘤来源”光环的广谱抗癌药，在全球首款获批8年之际，仍卡在很多基层机构的检测端，无法抵达患者手中。
数据显示，近三分之二的NTRK融合阳性患者在初诊时已处于局部晚期或转移性阶段，他们从确诊晚期到获取NGS（下一代测序技术）检测报告，平均耗时长达151.21天。而NGS基因检测的时间只需要半个月到一个月。
3月19日，复旦大学附属肿瘤医院病理科喻林教授接受《每日经济新闻》记者采访，她表示，临床认知、技术适配、标本资源、经济成本是在基层医疗机构推广基因检测的四道坎，但在既有条件下，可做的事情也很多。
大量患者的首诊发生在基层医院，更容易被延误治疗
基因融合是指两个原本独立的基因并置在一起时形成的杂合基因，与癌症的发生发展密切相关。
NTRK基因融合就是典型代表，它广泛存在不同类型肿瘤中，因为罕见易被漏检、精准治疗疗效较强，被称为“隐匿的钻石靶点”。
在喻林的印象里，NTRK被中国医生知晓，大约用了5年的时间，是新药获批带动临床基因检测的代表。过去3个月，又有两款第二代NTRK抑制剂药物在中国获批，从临床试验数据看，新一代药物的客观缓解率更高，还解决了一代药物的耐药问题。
在中国获批的NTRK抑制剂药物 图片来源：每经记者据公开资料制图
不过，与FGFR等近年被发现的罕见靶点一样，NTRK面临认知不足、基因检测不及时、检测普及率低等问题，在全球首款药物获批8年后的今天，检测困境仍然存在。
喻林告诉记者，NTRK融合基因检测在临床上面临两个分层：第一是不同层级医疗机构的分层，大三甲医院的精准诊断能力更强，基层医院则相对薄弱；第二是不同科室医生的分层，罕见肿瘤专科医生对这个基因的认识，要比常见大癌种的医生更深入。
但是，大量患者的首诊发生在基层医院，导致NTRK融合阳性患者很容易被延误治疗。数据显示，近三分之二的NTRK融合阳性患者在初诊时已处于局部晚期或转移性阶段，他们从确诊晚期到获取NGS检测报告，平均耗时长达151.21天。
“虽然NGS检测比较耗时，但患者一般半个月到一个月就能拿到报告，所以这个时间里包含了患者曲折的就医过程。”喻林告诉记者，以往不少癌症患者确诊晚期后，会先按照常规诊疗路径接受一线治疗，一线治疗效果不佳再换二线治疗，在整个过程中都没有做NGS检测，直到多线药物全部用完，病情出现耐药或进展后，基于临床诊疗的不断探索，医生才会考虑做全面的NGS检测，这一情况的出现，源于NGS检测普及度不足、临床认知尚未完全普及的行业现状，导致整体耗时大幅增加，患者也错失了最佳治疗时机。
但实际上，在2022年《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》中，“所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK基因融合检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略”被列为强烈推荐。
在海外，美国NCCN指南是全球最早系统性推荐NTRK融合基因检测的权威指南，2019年起推荐所有晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行NTRK融合检测，2019年后逐步纳入转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、晚期黑色素瘤、婴儿纤维肉瘤等肿瘤。
难越4道坎，国内NTRK融合检测率不及1%
记者注意到，NTRK基因融合检测率不高，并非中国独有的困境，但国内检测率低于海外。2018年，拉罗替尼通过美国FDA的加速审批程序在全球首次获批，但根据2021年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）报告的数据，全球范围内NTRK基因融合检测的实施比例普遍偏低，其中检测率最高的德国为5.6%，中国为0.4%。
一款被冠以“全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药”光环的药物，为何卡在检测端？
在喻林看来，原因是多方面的。首先，NTRK基因融合的整体发生率不高，在泛癌种中发生率仅约0.3%。因此，许多临床医生和病理科医生缺乏主动检测的意识，往往将其置于检测优先级靠后的位置。
其次，检测技术的局限性是重要制约因素。长期以来，国内各大医院及检测机构主要依赖FISH和PCR等技术进行基因融合检测，NGS的应用范围相对有限。然而，NTRK融合基因的检测对NGS技术，尤其是基于RNA的NGS检测依赖性较强，技术平台的差异直接影响了检出率。
喻林告诉记者，过去临床医生会优先检测常见基因突变，如肺癌先检测EGFR、乳腺癌先检测HER2等，因为这类检测用一代测序、FISH就能完成，不会第一时间做NGS，也就容易漏掉NTRK融合；现在，在大型医疗机构，很多常见癌种会直接开展NGS检测，且检测Panel（基因组合）中都包含NTRK基因，NTRK检测延迟的情况已经不多，但基层单位的检测水平有限，延迟问题仍然突出。
值得一提的是，临床常用的穿刺活检组织标本相对稀缺，需要优先用于病理免疫组化诊断及其他分子检测项目，当标本被分配至免疫组化、FISH或一代测序等检测，往往剩余量已不足以支撑NGS检测，导致NTRK融合基因的筛查难以开展。
此外，相比一代测序项目，NGS检测成本较高，且国内绝大部分是自费项目，患者经济承受能力有限。记者查阅资料发现，国内肿瘤NGS检测的价格峰值出现在2018年至2020年左右，泛癌种的大Panel检测普遍报价1.5万元至2万元，即便是针对单瘤种的小Panel检测，价格也多在8000元至1.2万元。
检测成本下降、在研药物增多，能扭转检测困局吗？
尽管基因检测端口仍存在卡点，但记者发现，中外药企布局NTRK抑制剂的热情没有衰退。除了已经有产品获批的拜耳、罗氏、百时美施贵宝、诺诚健华，跨国药企中礼来和第一三共均有药物处于临床阶段，本土创新药企贝达药业、先声药业、绿叶制药、正大天晴、江苏威凯尔医药等也在研发相关药物。
喻林认为，这与临床需求有关。一方面，一代药物存在耐药突变、颅内穿透性有限、部分瘤种响应率偏低等问题，大量患者无后续治疗方案，二代药物能填补这一临床治疗空白，市场需求直接且迫切。
另一方面，NTRK融合在婴幼儿纤维肉瘤、乳腺分泌性癌、唾液腺分泌性癌等罕见肿瘤中发生率超90%，这类罕见肿瘤缺乏标准化治疗方案，化疗效果差、副作用大，NTRK抑制剂是此类患者的唯一精准治疗选择，临床刚需性极强。
而且，随着NGS检测成本下降、基层检测能力提升，NTRK融合基因检测率有望逐步提升。据喻林介绍，近年来NGS检测成本已经有所下降，在自己工作的医院，基于RNA的NGS检测（包含632个基因）的单价为七千多元，但针对单瘤种设计的小panel检测价格为四五千元，能覆盖几十个相关基因，绝大部分患者都能承受。此外，市面上还有不少检测机构推出了更实惠的套餐，三千到四千块钱就能做，选择也越来越多。
关于基层检测能力的提升，喻林认为在既有条件下，可做的事情也很多。目前，绝大部分基层单位都能开展免疫组化和FISH检测，可开展panTRK（针对NTRK融合的特异性抗体）免疫组化作为NTRK融合的初筛手段，还可针对婴儿纤维肉瘤和分泌性癌等几种罕见肿瘤直接开展FISH检测确认NTRK融合；如果基层单位做不了分子检测，可以将患者推荐到有NGS检测平台的上级医疗机构，或通过基层合作的第三方检测机构完成NGS检测。